همگام با نهضت امام خمینی(قد)
آیت‌الله صافی گلپایگانی که‌ داماد آیت‌الله‌‌العظمی سید محمدرضا گلپایگانی بود، در بیت‌ معظم‌له‌ فعالیت‌ می‌کرد و به‌‌تبع‌‌ ایشان‌ وارد فعالیت‌های سیاسی هم می‌شد؛ به‌خصوص‌ با آغاز نهضت‌ اسلامی از نهضت‌ امام‌(قد) حمایت‌ می‌کرد و در مناسبت‌هاى گوناگون، وفادارى و ارادت قلبى خود را به پیشگاه امام خمینى(قد)اعلام داشته‌اند که برخى موارد عبارتند از:
1. تلگرام به نجف اشرف، درباره تبعید امام امّت (17 / 7/ 1344) حضور مبارک آیت‌الله آقاى خمینى مدّظلّه، بشارت تشرّف حضرت‌عالى به مشاهد مشرّفه، باعث کمال مسرّت و مزید برکات عالیه را مسألت.
2. تلگرام به نجف اشرف در خصوص شهادت حاج سیّدمصطفى خمینى (6 / 8 / 1356)
سماحة آیت‌الله‌العظمى السیدالخمینى مدّظلّه
لقد هدنا هذه الثّلمة العظیمة الّتى لایسدّها شئ فنسئل‌الله تعالى لراحلنا الجلیل علوّاً لدرجة و بکم البقاء و مزید الأجر و الصّبر.
امام خمینى(قد) نیز از حسّ مسئولیت‌پذیرى و خلوص آنان قدردانى کرد؛ مثلاً در تلگرافى (18/7/1344) پیام تشکّر خود را این‌گونه بیان داشته است:
حضرت آیت‌الله حاج‌آقا صافی، از الطاف کریمه جناب‌عالى و حضرت اخوى متشکّرم.

 مسئولیت‌ها پس از پیروزی انقلاب

ایشان در سال 1359 هجری شمسی، از سوی حضرت امام‌خمینی(قد)، به عضویت شورای نگهبان منصوب شد و هشت‌سال به‌عنوان دبیر شورای نگهبان، منشأ خدمات ارزنده‎ای به نظام مقدس و مردم گشت و در پاسداری از حریم اسلام و قرآن، لحظه‎ای تردید به خود راه نداد.
همچنین امام امّت که در سال 1361 شمسی وصیّت‌نامه خود را نوشته بود، در سال 1366 شمسی آن را مورد بازبینى و اصلاح قرار داد و براى جایگزینى متن دوم، عده‌اى از شخصیت‌هاى مهم نظام، همچون آیات و حجج اسلام خامنه‌اى، منتظرى، مشکینى، صافى، هاشمى رفسنجانى و سیّداحمد خمینى را به حضور خود فراخواند. امام خمینى در این دیدار فرمود:
«بسم‌الله الرّحمن الرّحیم. اینکه من زحمت دادم که آقایان تشریف بیاورند، جهت مهمّش این بود که این وصیّت‌نامه سیاسى  الهى من یکیش باید به مجلس برود و یکیش به خراسان به آستان! آقایان کسى را تعیین کنند. اشخاصى را که این را ببرند به مجلس و اشخاصى را که ببرند به مشهد...»
آنگاه هریک از حاضران جلسه، مطالبى را بیان نمودند. آیت‌الله صافى هم خطاب به امام امّت اظهار کرد: «خداوند، سایه مبارک را مستدام بدارد و وظیفه ما همه این است که به حضرت‌عالى دعا کنیم که با عنایت حضرت ولىّ‌عصر(عج) پایدار باشید...»

 

نمونه‌هایی از حمایت‌های آیت‌الله صافی(قد) از نظام اسلامی
دعوت به حضور در راهپیمایی22 بهمن
ایشان در یکی از پیام‌های خود برای دعوت از مردم به حضور در راهپیمایی سالگرد پیروزی انقلاب اسلامی خطاب به مردم می‌فرمایند: «شما که در راه اسلام، هزاران شهید فدا کرده و تاریخی نو پر از افتخار و شجاعت به وجود آورده و حاکمیت اسلام، احکام خدا و طرفداری از مظلومان را وجهه همت خود قرار داده و نظام اسلامی را برپا کردید و با صدای تکبیر و تهلیل خویش، کاخ‌های مستکبران جهان را به لرزه درآوردید» و تصریح می‌کنند که «ملت ایران باید در راهپیمایی روز ۲۲ بهمن، از انقلاب اسلامی ایران، انقلابیون و آرمان‌های بلند نظام دفاع کنند.»
دعوت به حضور در راهپیمایی روز قدس
ایشان همچنین درباره لزوم مشارکت مردم در راهپیمایی روز قدس می‌فرمایند: «همه صحنه‌هایی که مردم حضور دارند، برای آن است که می‌خواهند، دین را نگه دارند و در برابر دشمنان اسلام صف‌آرایی کنند و اجتماعاتی با این شکوه و عظمت، با‌انگیزه‌ای جز حفظ دین فراهم نمی‌شود» و تأکید می‌کنند که «ملت عزیز ایران برای شرکت در این قبیل برنامه‌ها که نجات مسلمانان و حفظ هویت اسلامی را به‌همراه دارد، نیازی به سفارش ندارند.»
موضع قاطع در فتنه 88
مواضع این مرجع تقلید در فتنه ۸۸ نیز به یادماندنی است. ایشان در دوران اغتشاشات خیابانی آن سال، با اعلام اینکه «شورای نگهبان دارای مقام بالایی است و قداست این شورا باید محفوظ با‌شد» ، صراحتاً اعلام کردند که «اگر این دعواها ادامه پیدا کند، بیم آن می‌رود که اصل نظام مورد تضعیف قرار بگیرد.»
مطابق اعلام دفتر آیت‌الله‌العظمی صافی گلپایگانی، این مرجع تقلید در دو مقطع در ۱۵ شهریور ۸۸  و ۹ آبان ۸۸  با آیت‌الله‌العظمی مکارم شیرازی در خصوص حوادث رخ‌داده در فتنه ۸۸ دیدار و گفت‌وگو کردند. در این دیدار که به‌صورت محرمانه برگزار شد، دو مرجع تقلید ضمن بررسی مسائل مختلف، تصمیمات مشترکی اتخاذ کردند. همچنین آیت‌الله‌العظمی صافی، در ۲۷ شهریور ۸۸ در بیت آیت‌الله‌العظمی نوری همدانی حضور یافته، جلسه‌ای محرمانه در این خصوص برگزار کردند.
ایشان همچنین با اعلام اینکه «در انتخابات اخیر عده‌ای حریم‌ها را شکستند و سوء استفاده کردند» ، با تصریح بر اینکه «باید احترام مقام رهبری محفوظ باشد»، مقابل برخی هنجارشکنی‌ها ایستادگی کردند.
ارتباط صمیمی با امام خامنه‌ای
از رابطه شخصی ایشان با رهبری نیز خاطرات جالبی نقل شده است. آیت‌الله کعبی که در سفر رهبر انقلاب به قم مسئولیت دیدارهای رهبری با مراجع را بر عهده داشته، می‌گوید: «در این دیدار آیت‌الله‌العظمی صافی گلپایگانی اقتدار نظام و سیاست استکبارستیزی نظام را ستودند. در مسائل داخلی هم بر تحکیم هویت اسلامی تأیید کردند. آقا هم گفتند که این عزت بین‌المللی از آثار تمسک به ارزش‌های اسلامی در داخل است.»
ایشان همچنین در همایش بزرگداشت آیت‌الله‌العظمی سیدمحمدرضا گلپایگانی(قد)، حاضر نشدند، پیش از قرائت پیام رهبر معظم انقلاب، سخنرانی خود را آغاز کنند.